개요
류마티스 관절염은 관절 활막의 지속적인 염증 반응을 특징으로 하는 만성 염증 질환입니다. 류마티스 관절염의 특징적인 증상은 손과 발의 작은 관절에 좌우 대칭적으로 관절염이 생기는 것입니다. 류마티스 관절염은 발생 후 적어도 2년 내에 진단받고 전문적인 치료를 거쳐야 결과가 좋기 때문에 초기의 증상을 잘 알아두어야 합니다. 대표적인 초기 증상은 손과 발의 관절이 붓고 아프며, 아침에 관절이 뻣뻣해서 펴지지 않는 증상이 1시간 이상 지속되는 것입니다. 이러한 증상과 더불어 피곤하며 열감이 느껴질 때는 더욱 류마티스 관절염을 의심하여야 합니다.면역은 외부에서 침입하는 세균으로부터 우리 몸을 막아주는 기능을 말하며 면역에서 림프구는 중요한 역할을 합니다. 그러나 림프구가 우리 몸의 일부를 외부에서 침입하는 세균으로 잘못 인식하면 여러 가지 질환이 생기게 됩니다. 이것을 자가 면역 질환이라고 하는데, 류마티스 관절염은 자가 면역 질환의 하나로 림프구나 단핵구가 우리 몸의 일부인 활막을 공격하고 결국 관절과 관절 주위의 뼈를 파괴합니다. 이러한 반응은 피로감, 발열, 식욕 부진, 체중 감소 등 전신적인 증세의 원인이 됩니다.류마티스 관절염은 대부분 좋아졌다 나빠지기를 반복하면서 진행하며, 아직까지 예방하거나 완전히 치료할 수 있는 방법은 없습니다. 그러나 최근 항류마티스 약제(Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs, DMARDs)들의 발견, 질환의 병태 생리에 작용하는 염증 표적을 조절하는 생물학적 제재들의 개발 등으로 질환의 경과를 충분히 바꿀 수 있게 되었습니다. 새로운 약제를 이용한 치료 전략은 진통과 염증 완화를 통한 정상적인 생활과 삶의 질 향상에 더하여 완전 관해(완화)나 완치에 가까운 결과를 달성하는 것을 목표로 하고 있습니다. 좋은 치료 효과를 얻기 위해서는 무엇보다도 일찍 발견하여 약물 치료를 하고 관절을 보호하는 것이 중요합니다.
개요-원인
1. 원인
류마티스 관절염의 원인은 아직 정확히 알려져 있지 않지만, 유전적 요인을 갖고 있는 사람이 환경적 인자와의 상호 작용에 의해 질환이 발생할 수 있다는 가설이 있습니다. 예를 들어, 흡연과 같은 환경적 요인이나 치주염과 같은 감염원에 노출되어 나타나는 면역 반응 등이 류마티스 관절염의 발병에 영향을 줄 수 있습니다. 유전적 요인의 증거로는 류마티스 관절염이 있는 일란성 쌍둥이의 경우 한 사람에게서 류마티스 관절염이 발생하면 30~50%에서 다른 쌍둥이에게서도 류마티스 관절염이 발생한다는 관찰 결과가 있습니다. 또한 유전자 중 HLA-DRB1, DR4라는 유전자가 있는 경우, 류마티스 관절염이 더 잘 발생한다는 연구도 있습니다. 이러한 유전적 요인을 가지고 있는 사람이 흡연이나 치주염, 장내 세균과 같은 환경적 요인이나 감염에 노출되면 항-CCP 항체(anti-cyclic citullinated peptide antibody, anti-CCP Ab)라고 하는 자가 항체가 만들어지고 이 자가 항체는 관절의 활막을 공격하여 관절염이 발생할 수 있다는 것입니다.
2. 위험요인
1) 감염: 세균, 바이러스 등 2) 환경적 요인: 광범위한 역학연구들로부터 흡연, 치주염, 장내 세균 등 다양한 환경적 요인들이 류마티스 관절염 발병과 관련이 있다고 보고되고 있습니다.
개요-경과 및 예후
류마티스 관절염의 경과는 약한 소수 관절염부터 심한 기능적 장애가 따르는 진행성 다기관 침범의 형태까지 매우 다양합니다. 류마티스 관절염 환자의 15~20% 정도는 증상이 호전되면서 비교적 좋은 경과를 보이기도 하지만, 대다수의 환자들은 질병의 진행을 경험하게 됩니다. 제대로 치료를 받지 않는 경우, 발생 10년 정도 경과 후에는 환자의 50%에서 일상생활에 장애가 생길 수 있으며 질병의 악화로 수명이 단축될 수 있습니다. 또한 통증, 피로감, 우울 증상으로 인해 환자의 삶의 질이 저하되고 사회적ᆞ경제적 손실도 생길 수 있습니다.
개요-병태생리
류마티스 관절염은 활막에서 일어나는 만성 염증을 특징으로 하며, 이러한 염증이 지속되며 활막의 증식이 일어나고 연골 및 뼈가 손상됩니다. 활막염이 진행되면 관절 주위 조직인 인대, 힘줄, 관절낭 그리고 근육도 영향을 받아 손상과 약화 혹은 불균형이 발생하며 이로 인한 관절 변형이 생깁니다.
아직 원인이 밝혀지지 않았지만 현재까지의 연구 결과로는 유전적 요인과 환경 인자의 상호 작용에 의해 자가 항원에 대한 면역 관용이 무너지면서 전신적인 자가 면역 반응이 발생하게 되고, 관절의 활막 조직에서 만성적인 염증 반응이 진행되는 것으로 알려져 있습니다. 염증이 발생한 활막 조직에는 순환계를 통해 T세포, B세포, NK세포(Natural Killer cell), 단핵구, 중성구 등이 들어오게 되며 활막에 거주하는 활막 세포들이 활성화되면서 증식이 일어납니다. 염증 과정 동안 다양한 염증 매개물, 즉 사이토카인 , 케모카인, 성장 인자 등이 축적되어 면역 반응을 더욱 증폭시킵니다.
역학 및 통계
류마티스 관절염은 만성 관절염 중 골관절염에 이어 두 번째로 많은 질병이며, 염증성 관절염 중에서는 가장 흔한 원인 질환입니다. 어느 연령에서도 발병할 수 있지만, 40대에서 70대 사이에 흔하게 나타나며, 여성에서 남성보다 약 3배 많이 발생합니다. 인종 간에 일부 차이가 있지만 전 세계적으로 성인 인구의 약 0.3~1.0%에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 우리나라의 유병률은 약 0.5~1.0%로 추정되고 있습니다
초기 증상
초기 증상은 수주 또는 수개월에 걸쳐 서서히 나타나며 주로 여러 관절의 통증, 뻣뻣함, 종창(부기) 등으 로 나타납니다. 전형적으로 손허리 손가락 관절, 근위지 관절(손가락 중 몸 쪽에 가까운 첫째 마디와 둘째 마디 사이), 손목 관절, 발허리 발가락 관절 등이 잘 침범됩니다.조조 강직 은 아침에 일어나서 또는 한 자세로 오래 있은 후 관절이 뻣뻣해 움직이기 힘들고 움직일수록 나아지는 현상입니다. 약한 조조 강직은 다른 관절염에서도 나타날 수 있으나 1시간이상 주먹이 쥐어지지 않는 것과 같은 증상은 활동성의 류마티스 관절염에서 주로 관찰됩니다.일부에서는 단관절 혹은 소수의 관절이 순차적으로 침범되어 하루 이틀 안에 증상이 발생되었다가 사라지면서 수개월간 무증상 기간이 지난 다음, 비슷한 증상이 재발되는 재발 류마티즘이 발병하고, 이러한 현상이 오랫동안 지속되면서 류마티스 관절염으로 진행되는 경우도 있습니다.초기 관절 외 증상으로는 전신 통증, 뻣뻣함, 체중 감소, 피로감, 우울감 등이 함께 발생할 수 있습니다.
관절증상
관절의 염증이 진행되면서 아래와 같은 변형이 생길 수 있습니다.
치료
모든 환자에 적용할 수 있는 단일 치료법은 없고 예방법이나 완치 방법도 현재까지는 없기 때문에 각 개인의 질병 양상에 따라 적절한 약물 요법, 휴식, 영양 공급, 환자 교육, 부목 고정, 물리 치료, 직업 치료, 수술 등의 종합적인 접근 방법이 필요합니다. 치료의 목적은 통증을 최소한으로 억제하고 신체 기능을 보존하여 삶의 질을 유지시키며, 관절의 염증을 조기에 억제하여 손상을 최소화하고 돌이킬 수 없는 변형을 방지하는 것입니다. 특히 발병 후 2년 이내에 약 60~70%에서 골 미란 이 발생하기 때문에 조기에 적극적으로 치료하는 것이 중요합니다. 통증이 있는 관절의 수, 부종이 동반된 관절의 수, 질병 활성도, 통증 수준, 신체장애 정도, 급성기 반응물질의 수치, 방사선 검사 등을 종합적으로 평가하여 치료의 효과를 판정하며, 병합 요법을 사용하면 30~40%에서 관해를 보일 수 있습니다. 질환의 만성경과로 인해 오랜 기간 치료와 추적관찰이 필요합니다.
치료-약물 치료
1. 비스테로이드 항염제
비스테로이드 항염제는 염증을 완화하고 통증을 감소시키는 약제로, 염증 물질인 프로스타글란딘의 생성을 줄이는 것이 작용 기전입니다. 현재 우리나라에서는 이런 종류의 약제가 100 여종 이상 판매되고 있으며, 개개인에 따라 효과나 부작용이 다양하므로 한 약물에 반응하지 않거나 부작용이 있는 경우 다른 약물로 대체해서 사용합니다. 비스테로이드 항염제 두세 가지를 같이 사용하는 것은 부작용만 증가시키기 때문에 사용하지 않습니다. 최근에는 염증에 관계된 형태만을 선택적으로 억제하여 기존 비스테로이드 항염제의 부작용인 위장관 출혈과 궤양, 혈소판 응집 억제의 위험을 감소시킨 COX2 억제제가 개발되어 사용되고 있습니다. 장기간 사용에 따른 신장 및 순환기계 질환 동반에 관한 모니터링도 필요합니다.
2. 부신 피질 호르몬(스테로이드)
부신 피질 호르몬은 항염증 효과가 뛰어나고 빠른 증상 완화를 기대할 수 있으나, 장기간 사용의 부작용 때문에 가능한 저용량으로 단기간 사용하는 것이 바람직합니다. 부신 피질 호르몬의 경구 복용은 발병의 초기에 활동성의 관절염이 있는 경우, 급성 악화 시 또는 항류마티스 약제의 효과가 나타나기 전까지 연결 요법으로 사용합니다. 대개 저용량의 부신 피질 호르몬을 사용하게 되나, 혈관염이나 간질성 폐렴 등의 주요 장기 합병증이 있는 경우 고용량의 스테로이드를 사용하기도 합니다. 여러 종류의 스테로이드 제재가 있으나, 대개는 작용시간이 비교적 짧은 부신 피질 호르몬제(예, 프레드니솔론)를 사용합니다. 하나 혹은 몇 개의 관절이 악화된 경우 관절 내로 부신 피질 호르몬을 투여해서 질병 악화를 조절할 수 있지만 같은 관절에 1년에 3회 이상 주사하는 것은 피하는 것이 좋습니다.
3. 전통적인 항류마티스 약제
금(金) 제제의 효능이 관찰된 이래로 여러 가지 항류마티스 약제들이 발견되었는데 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 아자티오프린, 사이클로스포린, 페니실라민, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 타크로리무스 등이 여기에 속합니다. 항류마티스 약제들의 공통적인 특징은 진통 효과가 없는 대신 면역억제나 항염 작용으로 관절염을 완화시키는 것입니다. 약제에 따라 다르나 효과가 나타나기까지 최소 1개월에서 6개월의 시간이 소요됩니다.
1) 메토트렉세이트
메토트렉세이트는 비교적 효과가 빠르고 환자의 순응도가 높아 항류마티스 약제 중에서 가장 많이 사용되고 있습니다. 부작용으로는 식욕 부진, 오심, 구내염 등이 흔하지만 이 증상들은 엽산을 병용투여하여 경감할 수 있습니다. 가장 심각한 부작용은 간 염증 및 섬유화입니다. 다만 대부분의 메토트렉세이트 복용 환자에서 나타나는 일시적인 간 기능 검사의 이상은 간 섬유화와는 직접적인 연관성이 없으며, 오히려 간 질환의 과거력이나 메토트렉세이트 용량과 사용 기간, 존재하는 다른 위험요인이 간 섬유화와 관련이 있습니다. 메토트렉세이트를 사용하면 안 되는 대상은 임산부, 알코올 중독자, 간 질환자, 심한 폐질환자 혹은 신장 기능이 떨어진 사람입니다.
2) 설파살라진
빠른 경우 1개월 정도에, 대부분 3개월 이내 약효가 나타납니다. 부작용으로 피부 발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능 저하가 발생할 수 있습니다. 경구로 하루 1 g~3 g 투여합니다.
3) 하이드록시클로로퀸
류마티스 관절염 외에 루푸스 환자에게도 사용되며 3~4개월 정도가 지나야 충분한 혈장 농도에 다다르는 약효가 느린 약제입니다. 약효도 메토트렉세이트나 설파살라진에 비해 약한 편입니다. 하지만 콜레스테롤과 혈소판 응집도 감소시키는 등 심혈관계에 좋은 효과를 냅니다. 흔한 부작용으로는 피부 발진이나 소화 장애 등이 있습니다. 심각한 부작용으로 망막 병변이 있으나 일반적으로 사용하는 용량에서는 거의 발생하지 않습니다. 망막 병변의 조기 발견을 위해 정기적인 안과 검사가 권장되고 있습니다.
4) 병용 요법
단일 항류마티스 약제만으로 류마티스 관절염의 증상을 조절할 수 없는 경우가 많아 조기에 몇가지의 항류마티스 약제를 병용 투여하는 것이 최근 추세입니다. 메토트렉세이트, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸 3제 혹은 2제, 메토트렉세이트와 레플루노마이드 혹은 메토트렉세이트와 타크로리무스의 2제 병용투여가 메토트렉세이트 혹은 항류마티스 약제 단독 요법보다 효과가 좋은 것으로 알려져 있습니다.
4. 생물학적 항류마티스 제제
1) 항종양 괴사 인자 억제제(Anti-Tumor Necrosis Factor blocker, anti-TNF blocker)류마티스 관절염의 병태 생리에 중요한 물질로 알려진 종양 괴사 인자를 억제하는 약제로서 현재 여러 종류가 나와 있습니다. 이 약제들은 관절 통증의 감소와 골 미란 억제 등에서 효과의 우수성이 입증되어서 기존의 약물에 효과가 없는 경우에 사용할 수 있습니다.(1) 에타너셉트: 피하 주사로 25 mg을 주 2회 투여합니다. 최근에는 50 mg을 주 1회 투여해도 비슷한 효과를 나타내는 것으로 알려져 성인에서는 주로 주 1회 요법으로 사용됩니다. 메토트렉세이트와 병합해서 사용하는 것이 효과가 우월한 것으로 알려져 있습니다.(2) 인플릭시맙: 정맥 주사로 3~5 mg/kg 용량으로 0, 2, 6 주차에 투여하며 이후 2개월마다 투여합니다. 키메라 단클론항체에 대한 항체가 인체 내에서 발생할 수 있기 때문에 이러한 항체를 줄이고 효과를 높이기 위해 메토트렉세이트와 병합해서 사용합니다.(3) 아달리무맙: 피하 주사로 40 mg을 2주에 한 번 투여하며 메토트렉세이트와 병합해서 사용하기도 합니다.(4) 골리무맙: 피하 주사로 50 mg을 4주에 한번 투여하며 메토트렉세이트와 병합해서 사용하는 것이 권장됩니다.2) 비 항종양 괴사 인자 억제제(Non-TNF biologics)류마티스 관절염의 병태 생리에 관여하는 여러 염증물질들 혹은 조절물질들을 타깃으로 하여 게발된 약제들입니다. 이 약제들도 관절 통증의 감소와 골 미란 억제 등에서 효과의 우수성과 장기간 사용의 안전성이 증명되어서 기존의 약물에 효과가 없는 경우에 사용할 수 있습니다.(1) 아바타셉트: T세포와 항원표현세포의 상호작용을 억제하는 물질인 CTLA4를 이용하여 만들어진 약물입니다. 체중별로 60 kg 이하는 500 mg, 60~100 kg은 750 mg, 100 kg 이상인 경우는 1g을 사용하며 0, 2, 4 주째 투여 후 매 4주마다 정맥 주사 혹은 1주마다 피하로 주사할 수 있습니다. 경구 항류마티스 약제와 병용 혹은 단독으로 투여할 수 있습니다.(2) 토실리주맙: 류마티스관절염의 대표적 염증물질인 인터류킨6의 작용을 억제하는 약물입니다. 8 mg/kg 로 4주에 한번씩 정맥 주사로 투여하거나, 162 mg을 2주에 한번씩 피하주사합니다. 메토트렉세이트와 같이 병용 투여하는 경우 관절 손상의 진행 속도를 늦추는 것으로 알려져 있고, 단독으로 사용할 수 있습니다.(3) 리툭시맙: 자가항체의 형성에 관여하는 B세포를 억제하는 약물입니다. 항종양 괴사 인자 억제제 치료에 반응이 없는 경우 2차 약제로서 사용할 수 있는 약제로서 1회 1 g씩 2주 간격으로 2번 정맥 주사로 투여합니다. 이후 16 – 24주 후 관절염의 상태를 평가하여 재투여를 결정하게 됩니다.5. 새로운 경구용 합성 소분자 억제 항류마티스 제제토파시티닙과 바리시티닙은 경구용으로 새로 개발된 소분자 억제 약제로서 기존의 전통적인 경구용 항류마티스약제 혹은 생물학적 제제 사용에 반응이 불충분한 경우 사용할 수 있습니다.과거에는 비스테로이드 항염증제를 먼저 투여하고 이의 효과가 충분치 않거나 골 미란이 발생한 경우 항류마티스 약제를 추가하는 피라미드식 접근에 의한 단계적 치료가 치료의 근간을 이루었습니다. 그러나 최근에는 증상 발현 초기에 적극적으로 항류마티스 약제의 투여를 시작하는 것이 추천되며(역피라미드식 접근), 증상 및 질병 활성도가 잘 조절되지 않는다면 생물학적 제재의 사용 및 병합 요법 등이 고려됩니다. 치료 초기에 우선 질병에 관한 사항과 관절 손상과 기능 저하의 위험에 대해 교육하고 치료 방법 및 약제들의 이점과 단점들을 환자와 충분히 논의하여야 합니다. 거의 모든 환자에서 초기에 비스테로이드 항염제, 스테로이드, 항류마티스 약제 등의 병합 요법이 필요하며, 반응이 충분하지 않을 경우 생물학적 제제나 소분자 억제제가 필요할 수 있습니다. 현재 생물학적 제재 중에서는 리툭시맙을 제외한 항종양 괴사 인자 차단제, 아바타셉트, 토실리주맙, JAK 억제제(Janus-activated Kinase) 등을 기존의 경구 항류마티스 약제에 반응이 없을 경우 사용할 수 있습니다. 약제를 선택할 때는 환자의 연령이나 질환의 상태, 다른 질환 동반 여부, 장기간 치료에 있어서의 안정성 등을 고려해야 합니다. 류마티스 관절염의 증상이 있다고 하시면 가까운 병원에 찾아보시길 권장 드립니다. 감사합니다.